Che l’Anatomia Umana si occupi di correlare la forma alla funzione l’abbiamo abbondantemente discusso in precedenza in questa rubrica. Dal differenziamento delle cellule al rimodellamento degli organi, passando per l’omeostasi dei tessuti: questi sono gli obiettivi culturali che riguardano le principali ricerche in campo morfologico, affinché partendo dall’Anatomia si comprenda non solo la Fisiologia ma anche la Fisiopatologia (i meccanismi che conducono un tessuto sano ad ammalarsi) e altre importanti discipline biomediche, dalla Farmacologia alle materie cliniche.
Oggi l’Anatomia Umana, in tutto il mondo, si è spinta oltre il mondo microscopico della cellula, giungendo a domandarsi come l’alterazione del rapporto “forma-funzione” a livello molecolare possa avere un ruolo nella patogenesi delle malattie. Ovviamente, per compiere in maniera efficace queste ricerche, l’approccio dev’essere multidisciplinare e deve beneficiare dell’apporto metodologico e tecnologico di altre discipline, quali ad esempio, la Biologia cellulare e molecolare, la Genetica, la Bioinformatica, la Chimica computazionale, la Biofisica, etc.
Mi viene comodo portarvi ad esempio una recente pubblicazione del nostro gruppo. Da diversi lustri ci sforziamo di comprendere il ruolo che alcune molecole, antiche probabilmente quanto la vita sulla Terra, hanno nei tre fenomeni biologici suddetti, ossia differenziamento cellulare, omeostasi tissutale e rimodellamento degli organi, in tutte le epoche della vita, dallo sviluppo embrio-fetale a tutte le fasi della vita post-natale, fino alla senescenza. Queste molecole, dette “chaperoni molecolari” hanno avuto un ruolo chiave durante l’evoluzione delle specie viventi perché da esse dipende fondamentalmente la capacità degli organismi viventi (dai batteri all’Uomo) di difendersi dallo “stress”, non nell’accezione “psicologica” del termine, ma in quella più meramente biologica ossia la sommatoria di stimoli fisici e chimici a cui ogni singola cellula deve saper rispondere per mantenere attive e funzionali le proprie caratteristiche. Tant’è che qualche tempo fa abbiamo coniato il termine “chaperonopatie”, riferendoci a quelle malattie nelle quali il malfunzionamento – “congenito” o “acquisito” – degli chaperoni molecolari ha un ruolo cruciale nella loro comparsa, termine che ha avuto un certo successo se è vero, come è vero, che viene sempre più adoperato da vari colleghi nel mondo non solo in pubblicazioni scientifiche ma anche in libri di testo.
Nella pubblicazione a cui accennavo prima viene descritta una nuova chaperonopatia, identificata dal gruppo di Pediatri dell’Università di Palermo capitanati dal Prof. Mario Giuffrè e caratterizzata da un punto di vista morfologico e molecolare da un team internazionale a cui, oltre i suddetti, hanno partecipato altri ricercatori di Palermo e Roma, e colleghi che lavorano negli USA e in Sud Africa. Un team coordinato – ci tengo a dirlo in quanto non è scontato – da una giovane ricercatrice palermitana, la dott.ssa Federica Scalia, che fin dall’epoca del suo dottorato di ricerca si occupa di questa tematica.
Il professore Mario Giuffré La dott.ssa Federica Scalia
Questa malattia è dovuta a una piccola mutazione nel gene di uno chaperone, la proteina CCT5, con effetti devastanti nel soggetto portatore in quanto ha sviluppato una neuromiopatia altamente invalidante, con esordio in età infantile e una gravissima compromissione dello sviluppo psicofisico. In questo studio, dopo circa due anni di ricerche, sono stati messi in luce i principali meccanismi attraverso i quali questa piccola mutazione determina questo grave quadro clinico, evidenziando gli effetti a cascata che il malfunzionamento di questa proteina mutata ha in primo luogo sul muscolo scheletrico e ipotizzando che qualcosa di analogo possa avvenire nel sistema nervoso.
In estrema sintesi, la CCT5 forma un complesso macromolecolare con altre 7 proteine analoghe, costituendo una sorta di “barile” dentro il quale entrano altre proteine cellulari appena sintetizzate dai ribosomi e che devono raggiungere la corretta conformazione funzionale. Ma quando la CCT5 – a causa della mutazione genetica – cambia nella sua forma, alias nella sua struttura amminoacidica, il funzionamento dell’interno “barile” è alterato e tutte le “proteine clienti” di questo complesso macromolecolare ne soffrono, conducendo nel caso in esame a una grave neuropatia motoria distale genetica, a esordio precoce.
Nel caso in esame, in particolare, ci si è trovati di fronte a un sovvertimento dell’architettura del muscolo scheletrico associato con anomalie della desmina, una proteina essenziale per mantenere la normale morfologia non solo delle cellule del muscolo scheletrico ma anche di quelle del cuore, sebbene in questo soggetto fossimo in assenza di manifestazioni cardiache della malattia, a sottolineare il fatto che CCT5 nel muscolo e nel cuore possa avere “proteine clienti” differenti. Mentre lo stesso non si poteva dire per altre proteine del muscolo, ad esempio l’actina, la cui espressione risultava solo parzialmente alterata nelle biopsie muscolari esaminate, segno che il raggiungimento della sua corretta conformazione funzionale è solo parzialmente influenzato dall’anomalia a carico di CCT5.
Questi e numerosi ulteriori dettagli che permettono di guardare sotto una nuova luce i meccanismi di funzionamento del sistema degli chaperoni molecolari nel muscolo e, in senso lato, nell’intero nostro organismo, possono essere letti nella pubblicazione raggiungibile a questo link: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmolb.2022.887336/full. Voglio concludere questo breve articolo evidenziando che pur vivendo in una parte del mondo, come la nostra, cronicamente sottoposta a carenza di fondi per la ricerca, si riescono a ottenere buoni risultati, nell’interesse della salute dei pazienti, soprattutto grazie agli sforzi dei ricercatori più giovani e brillanti, anche se questi risultati si sarebbero potuti ottenere in minor tempo se lo stesso gruppo avesse avuto a disposizione risorse di pari livello di università e centri di ricerca più blasonati. Non vuole essere una critica, ma soltanto una constatazione.
